為什么人到了四五十歲以后肺泡的再生能力普遍下降？肺泡干細胞分化是怎么調(diào)控的？北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院湯楠團隊經(jīng)過7年持續(xù)攻關(guān)，成功揭示衰老導(dǎo)致肺泡再生障礙的原因，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控肺泡干細胞分化的新機制。近日，相關(guān)論文在《細胞—干細胞》雜志在線發(fā)表。
“肺的氣體交換功能主要由中空的肺泡完成，在肺受到損傷后能否再生新的肺泡，與肺功能息息相關(guān)。”據(jù)論文第一作者王諍博士介紹，肺泡的氣體交換功能依賴于完整的肺泡壁結(jié)構(gòu)，肺泡壁主要由兩種單層上皮細胞組成：負責氣體交換的一型細胞和能分化成一型細胞的二型細胞——也就是肺泡干細胞。肺部發(fā)生疾病時，一型細胞常常受損，導(dǎo)致肺泡壁結(jié)構(gòu)被破壞，從而影響肺的呼吸功能。“在肺部損傷后，肺泡干細胞能否順利分化成一型細胞，對于重建新的肺泡壁結(jié)構(gòu)、恢復(fù)肺功能非常關(guān)鍵。”王諍說。
此前的研究表明，多種急性和慢性肺部疾病均與衰老相關(guān)。特別是特發(fā)性肺纖維化等老年患者，肺泡干細胞常常表現(xiàn)異常，肺泡無法再生，加重病情。因此，了解衰老如何影響肺泡干細胞的再生能力，對研究肺疾病的發(fā)病機制和開發(fā)有效的治療方案至關(guān)重要。
為研究這些問題，湯楠團隊首先建立了能夠與人類肺組織變化較好對應(yīng)的小鼠動物模型。經(jīng)過對比分析發(fā)現(xiàn)，小鼠月齡12個月對應(yīng)著人類40至50歲，超過12個月的小鼠的肺泡干細胞的分化能力發(fā)生顯著降低，而40至50歲也正是人類肺功能逐步降低、肺相關(guān)疾病發(fā)生率顯著升高的時期。
利用該動物模型，研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）信號通路的激活是肺泡干細胞分化的必要條件。但在年老小鼠的肺泡再生過程中，肺泡干細胞中的AMPK信號通路無法被激活，從而影響了肺泡干細胞的分化，不能進行肺泡的再生。
AMPK信號通路是如何影響肺泡干細胞分化的？湯楠團隊發(fā)現(xiàn)，肺泡干細胞的分化是一個高度消耗能量的過程。在肺泡再生過程中，肺泡干細胞需要產(chǎn)生大量的能量以支持其進行分化，實現(xiàn)肺泡再生。肺泡干細胞內(nèi)的能量主要是來自AMPK信號通路調(diào)控的糖酵解（糖進入體內(nèi)分解代謝產(chǎn)生能量的主要途徑之一）。在年老的小鼠中，由于肺泡干細胞無法激活糖酵解產(chǎn)生足夠的能量，導(dǎo)致肺泡干細胞的分化能力顯著下降，從而引發(fā)肺泡再生障礙。值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用小分子化合物激活細胞的AMPK，能夠顯著促進肺泡干細胞的能量代謝、修復(fù)肺泡再生功能。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，AMPK促進糖酵解產(chǎn)生能量是通過激活一種控制糖分解代謝的關(guān)鍵酶——PFKFB2來實現(xiàn)的。在年老小鼠的肺損傷修復(fù)過程中，研究人員觀察到，肺泡干細胞內(nèi)PFKFB2無法被激活，導(dǎo)致細胞的糖酵解代謝能力和分化能力都發(fā)生了顯著降低。如果利用轉(zhuǎn)基因方法在年老小鼠的肺泡干細胞中激活PFKFB2，則能夠顯著促進年老小鼠的肺泡再生。
在中日友好醫(yī)院專家的幫助下，湯楠團隊又研究分析了一些患者的肺組織，實驗結(jié)果同樣支持上述發(fā)現(xiàn)。這表明，AMPK激活PFKFB2對人的肺泡干細胞分化同樣具有重要作用。
“肺泡干細胞的功能紊亂與多種肺疾病的發(fā)生密切相關(guān)，促進肺泡再生對于肺泡疾病和肺纖維化的治療具有重要意義。”湯楠表示，今后將在相關(guān)基礎(chǔ)研究和肺部疾病治療上繼續(xù)努力，力爭取得更多新發(fā)現(xiàn)、新突破。
