“五四”運動爆發(fā)后，他積極投入到運動之中。聯(lián)絡(luò)進步學(xué)生鄧恩銘、王志堅等人，發(fā)起組織了進步團體“勵新學(xué)會”，創(chuàng)辦《勵新》半月刊，宣傳新文化、新思想。1921年春，在北京、上海共產(chǎn)主義小組的影響和推動下，他與鄧恩銘發(fā)起建立了濟南共產(chǎn)主義小組，并出版了《濟南勞動周刊》。

　　

　　1921年7月，王盡美和鄧恩銘出席了中國共產(chǎn)黨第一次全國代表大會。同年9月，他同鄧恩銘等發(fā)起建立了濟南馬克思學(xué)說研究會，進一步有計劃有目的地學(xué)習(xí)和宣傳馬克思主義，會員發(fā)展到五、六十人。1922年1月，他與鄧恩銘作為中共代表出席了共產(chǎn)國際在莫斯科召開的遠東各國共產(chǎn)黨及民族革命團體第一次代表大會。會后在蘇聯(lián)參觀學(xué)習(xí)，并參加過“共產(chǎn)主義星期六”義務(wù)勞動，受到很大的鼓舞和教育。4月，回到濟南。5月，中共濟南獨立組建立，他任組長。不久，又建立了中國勞動組合書記部山東支部，他兼任主任。6月，他出席了中國共產(chǎn)黨第二次全國代表大會。7月,任中共濟南地方支部書記。  9月，調(diào)中國勞動組合書記部工作，從i922年秋至1923年2月，他以勞動組合書記總部特派員的身份，到山海關(guān)、秦皇島等地領(lǐng)導(dǎo)工人運動。首先組織領(lǐng)導(dǎo)了京奉鐵路山海關(guān)鐵工廠工人大罷工，并取得了斗爭的勝利。隨后又參與領(lǐng)導(dǎo)了秦皇島碼頭工人和開灤五礦工人的罷工斗爭。1923年2月，京漢鐵路工人大罷工被鎮(zhèn)壓后，由于工頭告密，王盡美被捕，經(jīng)工人大力營救獲釋后回到山東。1923年10月，任中共濟南地方執(zhí)行委員會委員長。1924年1月，王盡美作為山東省代表去廣州參加了國民黨第一次全國代表大會，大會改組了國民黨，使之成為幾個革命階級聯(lián)合的統(tǒng)一戰(zhàn)線組織。會后，回到濟南，開展統(tǒng)一戰(zhàn)線工作。1924年冬，孫中山應(yīng)馮玉祥電邀北上，爭取國家的和平統(tǒng)一。王盡美等在天津會見了孫中山先生，被孫中山委派為國民會議特派宣傳員。他抱病奔走于膠濟鐵路沿線，宣傳國共合作，開展國民會議運動，推動濟南、淄博、益都、青島等地成立了國民會議促成會。由于他忘我工作，積勞成疾，得了肺病，病情日趨惡化。同年6月，回家鄉(xiāng)休養(yǎng)。由于治療條件差，病情日益嚴重，于7月入青島醫(yī)院治療，可惜為時已晚。

　　

　　1925年8月19日，這位年僅27歲的無產(chǎn)階級革命家便在青島醫(yī)院與世長辭了。臨終時他還口授了如下遺囑：“全體同志要好好工作，為無產(chǎn)階級和全人類的解放和共產(chǎn)主義的徹底實現(xiàn)而奮斗到底”。